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HIV从发现到“治愈”——HIV功能性治愈策略三:骨髓移植和基因敲除策略

已有 830 次阅读  2015-04-07 17:04   标签骨髓移植  功能性  color  style 
1、骨髓移植

曾经一度认为唯一一例实现根治的病例是Timothy Brown(即柏林病人),该患者因急性髓性白血病接受了造血干细胞移植,而造血干细胞供体恰恰携带对HIV具有天然抵抗力的突变的CCR5纯合子基因(CCR532/32),患者中断ART后体内HIV RNA一直保持阴性[6-8]。但近期的报道表明该患者直肠活检样本中又可检测到极低水平的HIV DNA[8],说明该患者仍是功能性治愈。

美国人布朗是一名居住在德国柏林的艾滋病患者,从1996年起便接受高效联合抗逆转录病毒治疗(俗称“鸡尾酒”疗法)。2006年他被发现患有白血病,生命垂危。化疗后他接受了CCR5受体△32纯合子基因突变的造血干细胞移植,并于2008年停止了抗病毒治疗。至今,布朗不但白血病没有复发,而且体内检测不到HIV,艾滋病被奇迹般“治愈”了。

布朗体内的HIV被“清除”得益于CCR5基因缺陷的干细胞移植。植入的干细胞在布朗的体内存活并分化,替代了布朗自身的血细胞,所以,布朗新的CD4细胞不但拥有正常的免疫功能,而且由于细胞表面缺少了HIV入侵必需的辅助受体CCR5,从而能抗拒HIV-1的感染。

  但是,布朗的幸运很难复制,因为,用来移植的干细胞不但需要组织配型成功,更须携带CCR5纯合基因突变。人类非血缘关系的组织相合率是1/400-10,000,配型成功已然十分困难,而且中国人群中目前还没有发现携带CCR5纯合基因突变,因此,几乎不可能找到合适的捐献者,这种方法很难在人群中推广。

美国波士顿布莱根妇女医院研究人员试图复制柏林病人。2例艾滋病患者也接受了造血干细胞移植,其与柏林病人的区别在于这些干细胞携带正常CCR5基因。移植后患者体内的HIV RNA长期维持在低于每毫升50拷贝的水平,CD4细胞数量逐渐回升,抗HIV-1抗体滴度及抗原亲和力逐渐降低,每百万个单个核细胞中病毒DNA均小于0.13拷贝。这些迹象表明,体内的HIV-1复制得到有效抑制,病毒储存库的“库容”在减小。但是,在停止抗病毒治疗12周和32周后2例患者均出现了病毒反弹。这进一步证明携带有CCR5基因缺陷的干细胞供体是造血干细胞移植治疗艾滋病的关键。

2基因敲除

既然CCR532基因突变的T细胞既能天然抵御HIV感染,又不失正常免疫功能,那么,能否人工实现这一改变呢?宾夕法尼亚大学的研究人员模拟“柏林病人”案例的方式,用锌指核酶基因改造的方法改造HIV患者自身的T细胞,构建了CCR532突变的CD4+ T细胞,再回输给患者体内。这些T细胞能够在病人体内成活,无需使用药物即可抵御病毒感染。初次输注1周后,患者体内的基因改造的T细胞比例迅速上升。尽管在数周的时间里血液中这些细胞逐渐回落,但在抗病毒治疗中断期间改造细胞下降程度远小于未经改造的T细胞。参加试验的6人从输入后的4周开始,在长达12周的时间里完全脱离抗逆转录病毒治疗而没有出现病毒反弹。CCR5基因改造的T细胞移植相对安全,但其缺点在于细胞寿命有限,因此有必要反复进行移植,增加了风险和费用。

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